色狼窝影院 EGFR敏锐突变肺腺癌多线疗养后检出HER2过抒发，获益维迪西妥单抗八线疗养
本文探讨维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48）在HER2过抒发和表皮助长因子受体（EGFR）突变的晚期肺腺癌多线疗养中的疗效。本文总结 1 例EGFR 21番外显子L858R突变伴有HER2过抒发的晚期肺腺癌女性患者的诊治情况，并分析维迪西妥单抗在其疗养流程中的作用。患者 8 年前确诊为肺腺癌，一线疗养后肺部病灶增大，5 年前二线疗养后出现颅内退换色狼窝影院，3 年前三线疗养后颅内及肺部病灶增大，32 个月前四线疗养后出现肺、肝、脾新发病灶，29 个月前五线疗养后出现肺进展，22 个月前六线疗养后肝肺进展，19 个月前七线疗养后出现肺进展。患者 13 个月前经受维迪西妥单抗（RC48）+肺部放疗+肝脏介入疗养八线疗养。当今患者病情肃肃，生活质料精良，疗效评估为病情肃肃（SD）。筹商标明，晚期EGFR突变肺腺癌经多线疗养后可出现HER2过抒发。RC48可使这些患者兑现执续缓解。
背 景
肺癌是最常见的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）占总共肺癌的 80%-85%。针对表皮助长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等驱动基因等特定分子突变的靶向疗养进展速即，改善了NSCLC患者的预后和生活质料。与化疗比拟，靶向疗养延迟了无进展糊口期（PFS）和总糊口期（OS）。然则由于肿瘤异质性和基因组不肃肃性，基因继发突变、替代信号通路激活等继发性耐药的平素发生，大大裁汰了非小细胞肺癌的调养率，导致相应耐药问题的出现。免疫疗养的出现转换了晚期NSCLC的疗养形式，但筹商主要聚会在驱动基因阴性的NSCLC患者。关于EGFR酪氨酸激酶禁锢剂（TKI）耐药且无模范靶向疗养的患者，临床筹商进一步探索了EGFR-TKI耐药后患者的免疫疗养疗效，为EGFR-TKI耐药患者提供了新的疗养采取。当今免疫疗养融合化疗已清楚出初步疗效，免疫疗养融合双药化疗、抗血管生成四联疗法疗效权臣。HER2基因格外在NSCLC中发生率比EGFR低，但其肿瘤驱动机制明确，对一些靶向药物敏锐，是当今的筹商热门。本文总结了 1 例HER2过抒发归拢EGFR突变的晚期肺腺癌患者的诊治情况，旨在探讨抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗的疗养疗效。
张开剩余84%病 例
患者女，52 岁，2021 年 9 月 8 日因“活动后呼吸艰难、乏力加剧 1 周”住院。患者 8 年前在外院因“执续咳嗽、呼吸艰难 2 个多月”会诊为肺腺癌。一线疗养 38 个月后，肺部病灶增大。5 年前二线疗养 20 个月后出现颅内退换。3 年前三线疗养 5 个月后，颅内及肺部病灶增大。2.5 年前四线疗养 4 个月后，肺、肝、脾出现新病灶。2.2 年前五线疗养 7 个月后，肺部进展。六线疗养 3 个月后，肝、肺进展。七线疗养 5 个月后，肺部进展。13 个月前患者经受维迪西妥单抗八线疗养，融合肺部放疗及肝脏局部介入疗养，当今患者病情肃肃，生活质料精良。患者的多线疗养流程如表1所示。
▲表1 患者多线疗养流程
2016 年 1 月 18 日，基因检测（组织）清楚EGFR 21番外显子L858R突变。2019 年 4 月 22 日，基因检测（外周血）清楚T790M突变阴性，未检测到相干驱动基因突变。2020 年 4 月 2 日，基因检测（外周血）证明EGFR 21番外显子L858R突变，变异品貌为 0.29％。2021 年 9 月 14 日，基因检测（组织和血液）清楚EGFR p.L858R突变，变异品貌为 56.43％，ERBB2基因扩增，拷贝数为 26.07。2016 年 1 月 18 日，经皮肺活检（左上肺）清楚腺癌。免疫组织化学未检测到HER2。2021 年 9 月 14 日，经皮肺活检（左肺）再次清楚腺癌。免疫组织化学未检测到HER2。2022 年 12 月 7 日，经皮肺活检（左肺组织）证实腺癌。免疫组织化学清楚HER2 (3+)。2016年 1 月 18 日初诊时的病理及影像学扫尾如图1所示，疗养期间肺部影像学扫尾如图2所示，维迪西妥单抗疗养前及最近一次疗养期间体外器官（脑、肝、脾）影像学扫尾如图3所示。自脱手八线疗养以来，患者已取得 13 个月的执续缓解，戒指 2024 年 1 月 20 日，患者总糊口（OS）时辰已达 8 年。
▲图1 疗养前患者搜检扫尾
▲图2 患者疗养流程中要津点的胸部CT图像
▲图3
（A）肺外器官：头部，疗养前后MRI图像；（B）肺外器官：肝脏，疗养流程中要津点CT图像
讨 论
非小细胞肺癌（NSCLC）患者大多会诊时已为晚期，预后欠安。连年来，跟着NSCLC极度是腺癌驱动基因的发现和药物研发的卓越，晚期NSCLC患者糊口率赫然擢升，靶向疗养时期的到来，为NSCLC提供了新的疗养采取。EGFR-TKI（吉非替尼、达可替尼、奥希替尼）等药物已被FDA批准用于疗养驱动基因阳性的NSCLC。但EGFR-TKI不可幸免的耐药景色大大戒指了其临床疗效，耐药机制包括HER2/HER3/c-Met扩增和受体酪氨酸激酶相干旁路机制，其中最具代表性的是HER2。
HER2是ERBB/HER眷属中的酪氨酸激酶受体，与EGFR等其他眷属成员一齐激活下贱信号转导。HER2基因格外与很多上皮细胞癌的严重进度密切相干，肿瘤进展出强退换和侵袭才能、对化疗敏锐性差、复发率高。HER2突变和扩增与女性、亚裔、非抽烟状态和低分化腺癌组织学接洽。在NSCLC中，HER2阳性患者的糊口期比一般东说念主群短。NSCLC中HER2变异的主要样式包括突变（2%–4%）、扩增（10%–20%）和过抒发（6%–35%）。由HER2突变、扩增或过抒发导致的NSCLC称为HER2阳性NSCLC。
在本筹商中，患者经受了第四次基因检测（组织和血液），扫尾清楚EGFR p.L858R突变（突变频率为56.43%）和ERBB2基因扩增，拷贝数变化为 26.07。阿法替尼是一种泛HER（EGFR/HER1、HER2和HER4）禁锢剂，不错采取性、不可逆与HER眷属受体靶点勾搭，提供长效的禁锢作用。根据LUX-Lung5筹商的扫尾，阿法替尼融合紫杉醇组的无进展糊口期（PFS）和客不雅缓解率（ORR）均权臣高于单药化疗组，PFS（5.6 个月 vs. 2.8 个月，HR=0.60，P=0.003）和ORR（32.1% vs. 13.2%，P=0.005）均权臣改善。经多学科商榷并探究患者经济气象后，最终采取三个周期阿法替尼融合紫杉醇脂质体及奈达铂动作五线疗养有诡计，随后进行肝脏及脑部放疗进一步欺压肿瘤，七个月后疗效评估指示病情进展。
文爱porn曲妥珠单抗等HER2抗体与传统化疗比拟并未赫然擢升疗效，达可替尼、阿法替尼等泛HER禁锢剂扫尾也不睬思。不外，一些新式TKI已清楚出初步上风。II期前瞻性临床筹商（ChiCTR180000262）清楚，吡咯替尼疗养HER2扩增东说念主群，ORR为 22.2%，中位PFS为 6.3 个月，中位OS为 12.5 个月。此外，30.8% 的EGFR-TKI疗养进展病例对吡咯替尼有响应，脑退换患者的ORR为 40%。吡咯替尼疗养 1 个月后，肿瘤赫然缩小，疗效评估为部分缓解，但 3 个月后肝肺进展复发。
根据中国《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫疗养众人共鸣（2022版）》，关于EGFR-TKI耐药后出现平素进展，且空乏有用的靶向疗养的患者，推选使用免疫搜检点禁锢剂（ICI）。其中，ICI融合化疗和抗血管生成疗养、ICI融合含铂化疗均有较充分的临床凭据。关于近似本筹商中患者，已经受多线疗养且不成耐受高强度疗养，推选ICI融合抗血管生成疗养。中国的一项真正寰球筹商清楚，在复发性NSCLC患者二线及后续疗养中，特瑞普利单抗融合安罗替尼清楚出协同作用，较单一免疫疗养或单药化疗权臣延迟PFS，因此七线疗养领受特瑞普利单抗融合安罗替尼。五个月后疗效评估清楚病情进展，再次肺活检和免疫组织化学搜检清楚HER2 (3+)状态。
抗体药物偶联物（ADC）是连年来肺癌疗养界限进展最快的界限之一。ADC将肿瘤细胞特异性单克隆抗体（mAb）与细胞毒性药物相勾搭，既能靶向肿瘤细胞，又能杀伤细胞，是将来癌症疗养的一个有但愿的场合。关于HER2突变型NSCLC，ADC进展格出门色。在T-DM1的II期篮子考试中，尽管样本量相对较小，但ORR为 44%，PFS为 5.0 个月。T-DM1对伴有HER2突变和扩增的 NSCLC 患者清楚出一定的临床疗效，但其对 Her-2 过抒发 NSCLC 的疗效并未达到预期。德曲妥珠单抗（T-DXd）在疗养HER2突变型NSCLC方面已清楚出权臣服从。一项I期筹商的启动数据清楚ORR为 72.7%，PFS为 11.3 个月。II 期筹商（DESTINY-Lung01）清楚ORR为 55%，PFS为 8.2 个月。在DESTINY-Lung01筹商中，关于HER2过抒发（3+或2+）部队，2022 年ESMO会议上公布的扫尾标明，ICR 评估的ORR鉴识为 26.5%（部队1，6.4 mg/kg）和 34.1%（部队1a，5.4 mg/kg）；中位PFS鉴识为 5.7 和 6.7 个月，中位OS鉴识为 12.4 和 11.2 个月。固然T-DXd在HER2突变型NSCLC中清楚出远大的后劲，但其在HER2过抒发型NSCLC中的疗效有限。
维迪西妥单抗是一种新式东说念主源化抗HER2 ADC。使用HER2抗体动作靶向载体，通过可裂解接头与小分子毒素（MMAE）共价勾搭。在针对局部晚期或退换性HER2过抒发胃癌或胃食管交壤癌的II期筹商中，三线疗养ORR为 24.4%，中位PFS为 4.1 个月，中位OS为 7.6 个月。在先前化疗失败的HER2过抒发局部晚期或退换性尿路上皮癌患者中，维迪西妥单抗疗养的ORR为 50.0%。维迪西妥单抗在胃癌和尿路上皮癌疗养中已清楚出临床获益。一项真正寰球归来性筹商纳入了 23 例乳腺癌、胃癌、结直肠癌和膀胱癌等晚期实体瘤患者，这些患者免疫组化抒发至少为1+，而且至少经受过一次系统化疗后失败。总共患者均经受维迪西妥单抗疗养（单药疗养、融合免疫疗养或融合放疗）。ORR为 43.5%，中位PFS为 6.0 个月。进一步分层分析清楚，HER2低/中抒发（1+或2+）组的ORR为 37.5%，中位PFS为 5.75 个月。关于HER-2高抒发（3+）组，ORR为 57.1%，中位PFS为 7 个月。维迪西妥单抗融合PD-1禁锢剂组ORR为 53.8%，中位PFS为 8 个月；融合局部放疗组ORR为 40.0%，中位PFS为 6.0 个月。当今维迪西妥单抗的II/III期临床筹商正在进行中，符合症包括乳腺癌、肺癌、胆管癌等。探究到药物的可取得性，患者采取了维迪西妥单抗疗养，疗养流程中病灶评估指示部分缓解。
探究到放疗不错放松局部病灶的肿瘤负荷并开释肿瘤抗原，而维迪西妥单抗靶向作用于肿瘤细胞名义的HER2抗原，精确识别并恣虐肿瘤细胞，同期还可导致其它退换病灶大宗开释抗原，从而激活T细胞免疫，造成“以点带面”的疗养战术，因此维迪西妥单抗与放疗可能有协同作用，取得更好的疗养服从。因此，为了更好地缩小肿瘤，患者经受了左肺姑息放疗和 2 次肝脏介入疗养。疗养期间患者出现了轻飘的不良事件，包括II级白细胞减少和I级贫血，对症处理后好转。疗养期间未出现皮肤毒性、神经毒性、腹黑毒性、肺毒性、胃肠说念毒性、肝毒性等其它疗养相干不良事件。当今患者PFS为 13 个月，OS为 8 年。
要而论之，患者通过靶向疗养、化疗、放疗、免疫疗养、抗体偶联药物等多种疗养时候取得了长久糊口，标明肺癌疗养正在向慢性病贬责场合发展。本筹商强调，HER2阳性是NSCLC一个具有挑战性的疗养靶点，当今的临床需求尚未皆备闲逸。ADC在HER2突变的NSCLC患者的模范疗养中清楚出远大的后劲。然则，肺癌中HER2扩增/过抒发的生物学性质、疗养战术和会诊模范还需要进一步探索。
参考文件：
Lan M， Wang T色狼窝影院， Luo D， Chen Y， Liang W， Kong R， Xie Q. Application of disitamab vedotin in the multiline treatment of EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma with Her-2 overexpression. Front Oncol. 2024 Dec 12;14:1472545. doi: 10.3389/fonc.2024.1472545. PMID: 39726714; PMCID: PMC11669575.
发布于：江苏省