爱色电影 肿瘤免疫与靶向颐养新龙套：高分商量全景盘货！

各人好，今天跟各人共享一篇题为Pan-cancer proteo genomics charac terization of tumor immunity（肿瘤免疫的泛癌卵白基因组学特征）尽管近几十年来免疫疗法在癌症颐养中取得了见效爱色电影，但独一不到 10%–20% 的癌症病例进展出免疫检查点阻滞的握久响应。

商量配景

尽管近几十年来免疫疗法在癌症颐养中取得了见效，但独一不到 <10%-20% 的癌症病例暴知道免疫检查点阻断的握久响应。为了进步免疫疗法的疗效，越来越多地探究抵制多种免疫诡秘机制的集合疗法。

为了更好地了解肿瘤组织中的免疫细胞监视和各样化的免疫诡秘响应，咱们使用 CPTAC 泛癌种卵白质组学数据全面表征了 10 种不同癌症中 1，000 多种肿瘤的免疫景不雅。咱们把柄细胞类型构成和通路行径的空洞学习细目了 7 种不同的免疫亚型。

然后，咱们对与每种亚型讨论的特有基因组、表不雅遗传学、转录组学和卵白质组学变化进行了绝对分类。进一步欺诈深度磷酸化卵白质组学数据，咱们商量了不同免疫亚型中的激酶活性，揭示了潜在的亚型特异性颐养靶点。这项使命的主张将促进异日免疫颐养计策的配置，并增强现存药物的精准靶向性。

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图一

免疫亚型的生息。

图一

（A） 免疫亚型的生息概述。早先，基于卵白质组学和 RNA-seq 进行多组学反卷积，以意象每个肿瘤中的细胞类型构成。同期，将基于卵白质组学得出的免疫讨论通路的通路评分聚类以界说 10 个免疫通路模块。临了，将意象的细胞类型分数和 10 个免疫模块评分整合，将肿瘤聚类为不同的免疫亚型。

（B） 热图暴露每种癌症的肿瘤细胞百分比、免疫和基质评分以及细胞类型分数的平均值。癌症之间的权贵各别水平（Bonferroni 更正 p 值< 1%）用 （∗) (STAR 表率）。

（C） 每种癌症的细胞类型分数与糊口效用之间的关联。热图暴露 p 值（有象征 −log10scale） 来自 Cox 比例风险转头模子。在 10% FDR 时权贵的关联用斑点暴露。

（D） Kaplan-Meier 弧线暴露 CD8 T 细胞分数与患者糊口效用之间的癌症特异性关联。关于每种癌症，分别使用第 1 和第 3 四分位数得出具有高和低 CD8 T 细胞分数的肿瘤。讲明了 LogRank 西宾的 P 值。

（E） 热图从上到下暴露 （1） 通过反卷积分析意象的细胞类型分数;（2 和 3） 分别基于卵白质组和 RNA 的免疫模块的通路评分;（4 和 5） 细胞类型绚烂物的卵白质和 RNA 抒发。注释轨迹和顶部的饼图暴露了免疫亚型中不同肿瘤的散布。

（F） 条形图暴露了每种癌症均分派给不同免疫亚型的样本比例。

图二

免疫亚型与颐养响应、通路活性和患者东说念主口统计学变量的关联。

图二

（A） Kaplen-Meier 弧线暴露 III 期 OAK 临床试验中免疫颐养组（左）和化疗组（右）样本的 CD8/IFNG 与 PFS 之间的关联。++30讲明了 LogRank 西宾的 P 值。

（B） 气泡图暴露免疫亚型和生物阶梯之间关联分析的汇总统计。气泡大小对应于 Benjamini-Hochberg 调动后的 p 值 （−log10scale），而气泡形势对应于一种免疫亚型样本与其他亚型样本的平均通路评分之间的平均各别。

（C） 气泡图暴露与 （B） 中沟通的通路分析效用，但关于仅基于卵白质组学发现激活的通路。

（D） 免疫亚型与东说念主口统计学变量之间的泛癌关联。曲折线对应于比值比的 95% 置信区间。

（E） 按抽烟景象分层的 HNSCC 癌症中上皮间充质更正 （EMT） 和侵扰素 γ 信号转导 （IFNG） 通路评分的箱线图。(∗） 暗示基于 Wilcoxon 有象征秩西宾的权贵 p 值 （< 0.05）。

图三

免疫亚型与 DNA 改变的关联。

图三

（A） 条形图暴露按癌症分层的每个基因的突变总额。

（B） 基于弹性网转头的突变谱和免疫性状之间的泛癌关联。红色和蓝色条件分别对应于转头模子中的正整个和负整个。

（C） 热图暴露每个基因的突变状态与其在每种癌症中的 RNA/卵白质抒发之间的关联。热图中的形势对应于突变型和野生型样本之间抒发式的对数倍数变化 （log FC）。权贵关联 （来自双侧 Mann-Whitney U 西宾的 p 值 < 0.05） 用斑点标记。

（D） 暴露卵白质/RNA 抒发与免疫亚型之间关联的热图。热图中的形势暗示有象征 −log10Benjamini-Hochberg 调动后的 p 值。权贵关联 （调动后的 p 值< 10%） 用斑点标记。

（E） 暴露 CNV 与免疫性状之间泛癌关联的热图。关于每种癌症，顶部的条形图暴露了相应染色体区域中最初 50% 的基因浪费（蓝色）或扩增（红色）的样本比例。热图暴露每条染色体的拷贝数值与免疫轴呈正讨论或负讨论的基因数目，分别以红色和蓝色暗示。

（F） 曼哈顿图总结了基因水平 CNV 数据与所选染色体的伤口愈合增殖模块之间的泛癌关联。y 轴暴露 −log10来自线性转头的 p 值。

（G） 热图暴露每种癌症在 pProteins 和 eGenes 集中过度代表的通路。10% FDR 的权贵富集暴露为 pProteins 的斑点和 eGenes 的白色方块。

见图四

无丝氨酸/甘氨酸饮食后 T 细胞 TCR 各样性的改变。

图四

（A） 热图证实了一组基因与免疫亚型的 DNAm 关联，这些基因在至少两种癌症或泛癌分析中进展出赫然关联（STAR 表率）。形势渐变暗示按癌症分层的每种免疫亚型肿瘤内的平均（标准化）DNAm 水平（左）或不同组学（DNAm、RNA 和卵白质）的整个癌症中每种免疫亚型中每种免疫亚型的肿瘤的平均 Z 评分（右）。权贵关联 （FDR < 10%） 用斑点标记。

（B） 热图证实了 DNAm 与免疫亚型的关联，如 （A） 中 DNAm 仅与一种癌症的免疫亚型讨论的最紧迫基因 （FDR < 10%）。

（C） 中介分析图。

（D） 热图证实了每种癌症中每个基因的三种关联分析：具有权贵中介作用的基因子集的天地抽烟特征与 DNAm（左）、DNAm 与免疫亚型（中）和抽烟介导的 DNAm 与免疫亚型（右）。此外，Lung N 列总结了先前对平时东说念主类肺组织的商量讲明的 DNAm 抽烟关联。49 该面板中暴露的基因是把柄 LUAD 和平时肺组织 （Lung N） 中 DNAm 与抽烟之间的一致关联趋势剿袭的。权贵关联 （FDR < 10%） 用斑点标记。

（E） 火山图总结了中介分析中探究的基因子集的 DNAm 和 COSMIC 抽烟特征之间的 Z 分数（x 轴）和象征 p 值（−log10 量表）（y 轴）之间的关联强度。

（F） 暴露 PYCR1 的 DNAm 水平在免疫亚型中的散布，探究到 HNSCC、LUAD 和 LSCC 样本的劝诱。讲明方差分析西宾的 p 值 （∗∗p 值 <0.01;∗p 值< 0.05，ns，不权贵）。

见图五

免疫亚型与激酶活性的关联。

图五

文爱聊天

（A） 左图：气泡图，暴露基于 RNA-seq 和卵白质组学的不同免疫亚型讨论的通路。气泡形势暗示与整个其他亚型比较，每种亚型中通路评分的各别平均值，而气泡大演义明了 Benjamini-Hochberg 调动后的 p 值 （−对数10scale） 的 scale 进行。

中：关于每个通路，这些图暴露了通过激酶库在泛癌水平（调动后的 p 值< 10%）发现其激活在泛癌水平上不同免疫亚型的激酶。气泡的形势对应于日记2列联表的频率因子 （log2频率因子 [FF]），而气泡的大小为调动后的 p 值。右图：关于一些要道激酶，CD8/IFNG 和 CD8−/IFNG− 中的癌症特异性激活使用类似的气泡图暴露。++

（B） 热图暴露了所选激酶在每种癌症中基于 KEA3 的激酶活性与免疫亚型之间的关联。权贵的关联（调动后的 p 值< 10%）用斑点凸起暴露。左侧的列证实了每种癌症的方差分析西宾中每种激酶和免疫亚型之间的总体关联。右侧的列暴露了免疫讨论通路中激酶的附庸讨论。顶部的注释轨迹证实了在得出每种癌症的 KEA3 评分时，是否探究将相邻的平时组织平时化 （T/N） 或不探究平时化 （T）。

见图六

激酶-TF 调控和细胞类型特异性激酶激活。

图六

（A） 来自前 1% 得分的激酶-TF 模块对热瘤和冷瘤。箭头分派给一致的上颐养下调，柱塞分派给激酶和 TF 之间关联的不同绚烂。每个模块王人把柄 Enrichr 细主见最讨论通路进行标记。通路中包含的基因以粗体凸起暴露。

（B） 顶部的图表描摹了拟议的机制。顶部条形图（玄色）暴露了每次激酶 CRISPR-Cas 敲除后上调基因集与来自 ENCODE ChIP-seq（STAR 表率）的实验细主见 CEBPB 靶标之间访佛的基因数目。中间条形图（灰色）暴露了 Fisher 精准西宾的 p 值，用于西宾访佛基因集是否赫然大于立地出现的基因集。底部条形图（蓝色）证实了先天免疫系统 R-HSA-168249 响应组通路的激酶扰动 L1000 特征的富集。红线暗示 0.05 的水平。细胞系称呼列在括号中，它们的主要疾病关联为：A549：肺癌，AGS：胃癌，YAPC：胰腺癌，BICR6：头颈癌，A375：皮肤癌。

（C） 通过 KEA3 和激酶文库激活细胞类型特异性激酶。热图的形势暗示有象征的 p 值 （−log10scale） 来自富集分析。红色代表肿瘤细胞中的激活;而蓝色代表免疫/基质细胞中的激活。关于活性评分和 RNA 抒发之间 Pearson 讨论性高于 0.2 的激酶，咱们暴露对数2fold-change （对数2FC） 基于 scRNA 的肿瘤细胞和免疫/基质细胞之间的基因抒发（右侧）。紧迫关联 （FDR < 10%） 以斑点暴露。从上到下，咱们先容了冷肿瘤细胞中的失活、冷肿瘤细胞中的激活、热肿瘤细胞中的失活和热肿瘤细胞中的激活。

（D） 基于 scRNA 的不同细胞类型之间 FYN 激酶活性的各别变化（紫色条）和肿瘤细胞与免疫/基质细胞之间 FYN 基因抒发的倍数变化（浅灰色条）。各别激酶活性效用暴露为有象征 p 值 （−log10scale） 的 scale 进行。

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商量效用

临了，咱们解释，当通过卷积神经收集进行评估和分类时，数字取得的 H&E 图像不错量度低免疫原性与高免疫原性肿瘤。此外，使用泛癌数据集西宾的分类器在量度免疫亚型方面优于基于个体癌症的分类器，这意味着诀别低免疫原性与高免疫原性肿瘤的举座免疫步地可现实到泛癌水平。

在多种癌症中发现存限数目的常见免疫亚型热烈意味着岂论具体会诊何如爱色电影，王人存在共同的泛癌机制来相宜和诡秘免疫松弛。这标明兼并计策有可能对消各样癌症的免疫颐养耐药性，并识别量度性生物绚烂物。

发布于：广东省