小二先生 调教 分子检测笃定原发部位和可搅扰突变，征战原发灶不解癌患者的最好靶向调治采取
原发部位不解的癌症 (CUP) 是指临床上未笃定原发部位的转动性癌症。尽管CUP患者的预后欠安，但笔据临床特征、圭臬病理学和分子检测征战的特定部位调治不错晋升总体活命率。92基因检测（CancerTYPE ID）是一种基于基因抒发的分类器，可匡助笃定会诊不解或不笃定的转动性癌症的组织起头。本征询敷陈了MOSAIC数据库中CUP患者中某些致癌基因（包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF）的变异频率小二先生 调教，以隆起潜在的调治决议。MOSAIC是一个CUP患者的数据库，这些患者提交了CancerTYPE ID检测和NeoTYPE生物秀气物检测。肿瘤活检样本通过CancerTYPE ID分析进行肿瘤类型识别，并进一步检测致癌基因变异，包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF。
在MOSAIC数据库的3168例CUP病例中，CancerTYPE ID在92.5%（2929例）的CUP病例中识别出一种特定的肿瘤类型。最常见的组织学类型是腺癌（75.4%），胰胆管癌是最常见的分子会诊癌症（24.9%）。18.8%（n = 597）的活检样本中发现了KRAS、IDH1/2、BRCA和BRAF基因变异。其中24.6%（n = 147）的患者可继承好意思国FDA批准或征询的特异性癌症靶向调治。
这项挂念性分析支撑将CancerTYPE ID纳入CUP患者的评估中，以匡助笃定组织起头并识别可搅扰的基因变异。这种规范可能让更多CUP患者受益于针对特定部位的FDA批准靶向疗法或过问临床老到。
征询配景
文爱聊天原发灶不解的癌症（CUP）是一种以转动性癌症为特征的概述征，经过透顶的会诊检查，原发部位无法笃定。尽管会诊时间取得了超越，但由于预后不良，CUP仍然是一项要害的临床挑战。CUP占转动性癌症的2%-5%，是环球癌症相关示寂的第四大原因。CUP的异质性源于归隐的原发部位，由于病理评估不笃定，这给会诊和调治带来了挑战。天然特异性部位调治可改善15%-20%病例的预后，但80%-85%的CUP患者靠近肿瘤起头不解的问题，导致教学性化疗，中位活命期仅为3-10个月。识别发祥组织对于采取最好疗法至关伏击。CancerTYPE ID是一种分子分类器，可通过将基因抒发限制与概述参考数据库进行匹配来匡助识别CUP起头。MOSAIC数据库包含数千例CUP病例，这些病例经过了CancerTYPE ID检测和肿瘤类型征战的生物秀气物分析，以笃定发祥组织和可搅扰的生物秀气物。
精确医疗的出现带来了多种靶向特定基因变异的新式癌症疗法。举例，KRAS G12C禁锢剂获批用于调治肺癌，IDH1禁锢剂获批用于调治胆管癌，BRAF禁锢剂获批用于调治BRAF V600E突变肿瘤，BRAF和MEK禁锢剂组合获批用于调治BRAF V600E/V600K突变玄色素瘤。此外，靶向BRCA1/2突变的疗法获批用于调治转动性去势抵牾性前哨腺癌和 BRCA1/2突变卵巢癌。基于这些推崇，本征询对MOSAIC数据库中KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF的可搅扰突变进行了分析，要点先容了针对CUP或会诊不解患者的潜在靶向调治决议。
征询限制
MOSAIC中的癌症类型和突变频率：
在3168例病例中，有2929例（92.5%）被笃定为特定的分子会诊肿瘤类型，包括27种不同的癌症类型，这标明CUP中癌症的异质性（图1）。最常见的肿瘤类型是胰胆管癌，有789例（占24.9%），包括胆管癌、胰腺腺癌和胆囊腺癌。腺癌是最常见的组织学类型（占扫数肿瘤的75.8%），其次是鳞状细胞癌（13.8%）、神经内分泌肿瘤（5.6%）和赘瘤（4.8%；图1）。在403个会诊为鳞状细胞癌的样本中，165个为肺癌，175个为头颈部/皮肤癌，63个为宫颈癌。前10种分子会诊癌症类型中15种最常发生突变的基因揭示了几种具有可靶向调治的基因突变。这些基因突变包括BRCA1突变，在卵巢癌和前哨腺癌中可使用PARP禁锢剂调治；IDH1突变，在胰胆管癌/胆管癌中可使用IDH1禁锢剂调治；KRAS G12C和BRAF V600E突变，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌（CRC）中，可使用最近获取FDA批准的靶向疗法调治。其他几种突变基因正在进行临床老到，但现在尚无获取FDA批准的调治规范。
图1
MOSAIC中KRAS G12C突变的发生率：
鉴于FDA已批准KRAS G12C禁锢剂，征询者试图在MOSAIC数据库中识别KRAS突变。在369名有KRAS突变的患者中，50名患者佩带G12C突变，包括6种癌症类型/亚型（表1）。在178例经分子会诊的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，24例（13.5%）可能恰当FDA批准的KRAS禁锢剂调治条目，而493例病例中的另外26例（5.3%）可能恰当胰胆管、结直肠和胃食管腺癌的KRAS禁锢剂老到条目。
表1
MOSAIC中IDH1/2突变的发生率：
IDH1和IDH2突变常见于神经胶质瘤和急性髓细胞白血病，也见于前哨腺癌、乳腺腺癌、胆管癌和甲状腺癌，况兼具有可用的靶向调治采取。MOSAIC数据库在14种不同肿瘤类型中发现了IDH1/2突变（表2）。83例胆管癌中有28例（33.7%）和173例胆囊腺癌中有5例（2.9%）发现了IDH1突变，且84例胆管癌中有13例（15.5%）发生了IDH2突变。
表2
MOSAIC中BRCA1/2突变的发生率：
为了评估PARP禁锢剂的潜在作用，征询者笃定了不同肿瘤类型中BRCA1/2突变的频率。共对85例卵巢癌、83例乳腺癌、16例胰胆管癌（胰腺腺癌）和15种其他分子会诊癌症的1737例病例进行了BRCA1/2突变评估（表3）。在30例浆液性腺癌中，7例（23.3%）被确诊为BRCA1突变，5例（16.7%）被确诊为BRCA2突变。BRCA1和BRCA2突变也辩别在1/10（10%）和1/11（9.1%）的卵巢子宫内膜样腺癌中被发现。在40例已确诊的乳腺癌中，4例（10.0%）佩带BRCA1突变，1例（2.5%）佩带BRCA2突变。此外，在15种其他癌症类型中还发现了14例BRCA1突变病例和25例BRCA2突变病例。由于检测有限，无法评估前哨腺癌和胰腺癌中的BRCA1/2突变频率。
表3
MOSAIC中BRAF突变的发生率：
近期，FDA 批准了针对结直肠癌和肺癌中BRAF V600E突变的药物，征询者探索了数据库中的突变流行情况。在19种肿瘤类型和亚型的2，606例病例中，有89例（3.4%）发现佩带BRAF突变。在这89例病例中，有27例（30.3%）佩带BRAF V600E突变，且发生在恰当FDA批准的BRAF禁锢剂调治条目的肿瘤类型中，包括玄色素瘤、非小细胞肺癌、结直肠腺癌、甲状腺癌和其他肿瘤类型。另外有26例（29.9%）BRAF突变病例发生在正在进行BRAF禁锢剂临床老到的肿瘤类型中，包括淋巴瘤、胰胆管癌和卵巢癌（表4）。
表4
讨 论
分子肿瘤分析已成为临床推行中为晚期癌症个性化调治采取的伏击器具。靶向特定分子变异的临床老到越来越留意获取肿瘤类型无关的批准，因此分子分析对于识别恰当条目的患者至关伏击。现在，大多半生物秀气物征战的FDA批准顺应症齐是针对特定癌症的。因此，笃定CUP的发祥组织，然后进行全面的生物秀气物分析，不错合理地笃定生物秀气物征战的靶向调治。笔据分子会诊继承部位特异性调治的CUP患者的调治成果优于教学性化疗，与继承部位特异性调治的已知剖解原发部位患者相似。
CUP的调治采取时常依赖于IHC染色会诊panel和/或经过考证的分子分类器检测（如 CancerTYPE ID），然后进行NGS和其他生物秀气物检测。本文敷陈的限制表示，CancerTYPE ID可识别92.5%的CUP或会诊不解确的患者的组织起头。已识别的组织起头中的组织学亚型分散与之前使用光学显微镜对CUP的报说念相一致。
在分子会诊为胆管癌和乳腺癌/卵巢癌的CUP中，特定基因突变（包括IDH1/2和BRCA1/2）的发生率与已知胆管癌和乳腺癌/卵巢癌中这些突变的发生率相似，支撑了CancerTYPE ID分子会诊的准确性。与其他征询比拟，这个以CUP为主的队伍显泄漏更多的轻隐隐别，举例CRC中BRAF突变的代表性不及，KRAS突变的代表性过高。
本征询旨在笃定MOSAIC数据库中可使用FDA批准的靶向药物进行搅扰的要津致癌基因（包括KRAS、IDH1/2、BRCA1/2和BRAF）突变的频率。在分子会诊后，8.4%的CUP病例中发现了这6个致癌基因的变异。这些基因变异时常反应了在特定癌症中不雅察到的变异。
苟简12%-14%的NSCLC病例发生KRAS G12C突变，在分子鉴别为NSCLC的CUP和会诊不解队伍中，13.5%（24/178）的患者发现了该突变。尽管尚未获取FDA批准，但KRAS G12C禁锢剂已在胰腺和结直肠腺癌中显泄漏活性，况兼已得到指南征战。在检出KRAS G12C突变的50例病例中，24例（48%）现在可使用FDA批准的KRAS禁锢剂调治，其余病例触及临床征询中的癌症类型（表1）。EGFR禁锢剂的单药疗法和聚拢疗法均为这些患者提供了调治采取。其他几种在研药物也靶向KRAS，而不单是是G12C。
在分子会诊的胆管癌中，33.7%的患者检出IDH1突变，这使得这些患者有阅历继承FDA批准的IDH1禁锢剂艾伏尼布调治。通过CancerTYPE ID会诊出任何胰胆管亚型，然后进行IDH1/2突变分析，可使有阅历继承IDH1/2靶向调治的患者数目增多1.8倍。一样，通过CancerTYPE ID联接IDH1/2突变分析会诊出胆管癌，可使有阅历继承FDA批准的靶向调治的患者数目增多5倍以上。
在某些病例中，基因突变是在莫得FDA批准的靶向调治决议的情况下发现的。举例，26.7% 的IDH1突变患者是在莫得FDA批准的IDH疗法的肿瘤类型中发现的，而56.5%的IDH2突变与正在进行靶向IDH2的临床老到的肿瘤类型类似。在84例胆管癌中，有13例（15.5%）具有潜在可搅扰的IDH1突变，可使用FDA批准的艾伏尼布调治，或有IDH2突变可能参与征询性老到。
胚系BRCA1/2突变与乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前哨腺癌的风险权贵增多相关。关联词，MOSAIC中没相关于BRCA1/2突变佩带者景色的临床信息。在这个队伍中，分子会诊的乳腺腺癌中BRCA突变的频率为BRCA1 10%和BRCA2 2.5%。值得驻扎的是，浆液性卵巢腺癌中不雅察到的BRCA突变频率高于乳腺癌（23.3% BRCA1和16.7% BRCA2）。据报说念，总体东说念主群中上皮性卵巢癌的BRCA1/2突变频率约为18%，而在这一滑移性队伍中，扫数经分子会诊的卵巢癌的BRCA1突变频率为20%，BRCA2突变频率为14.6%，这指示这个CUP 病例队伍更有可能发生这种突变，支撑对BRCA突变进行更世俗的临床评估。
在19种肿瘤类型的89例BRAF突变患者中，30.3%的BRAF V600E肿瘤类型恰当FDA批准的BRAF禁锢剂调治条目，包括玄色素瘤、NSCLC、结直肠癌和甲状腺癌。另外29.9%的BRAF突变病例属于正在进行BRAF禁锢剂临床老到的肿瘤类型，包括淋巴瘤、胰胆管癌和卵巢癌（表4）。
免除主决议的肿瘤类型不行知老到征询了生物秀气物征战调治对各式癌症类型的疗效。自2017年以来，FDA批准了几种肿瘤类型不行知调治规范，包括达拉非尼和曲好意思替尼聚拢使用（针对BRAF V600E突变患者）调治任何先前继承过调治的晚期癌症。尽管不行知疗法出路光明，但仍靠近着颠倒大的挑战。在CUP 中，<2%的患者以BRAF V600E突变为不行知靶点。对于那些也曾笃定组织起头的患者，批准的不行知疗法不恰当大多半东说念主看成一线疗法。FDA批准的疗法也不同于针对几种带有BRAF V600E突变的特定癌症的不行知疗法（康奈非尼和忘形替尼聚拢用于调治玄色素瘤和肺癌；康奈非尼和西妥昔单抗聚拢用于调治结直肠癌）。即使有肿瘤类型不行知的批准，但对于CRC患者来说，疗效仍然有限，因为这些患者单独使用BRAF禁锢剂反应很差，但与EGFR禁锢剂西妥昔单抗聚拢使用反应雅致。因此，对于大多半患者来说，CUP的原发组织会诊对于笃定最合适的一线调治仍然至关伏击。现在，大多半FDA批准的靶向生物秀气物的顺应症齐是针对肿瘤类型的。尽管清寒这方面的具体数据，但征询者以为，当先笃定原发肿瘤类型，然后进行全面的生物秀气物分析，最有可能为患者笃定最好的生物秀气物征战的靶向调治。
本征询有几个局限性，包括挂念性评估和由于未笃定患者数据而清寒对患者调治和限制的了解、清寒郑重的圭臬化聚会式IHC染色以及在分子检测时无法获取某些临床特征。尽管FDA批准了这两种肿瘤类型的BRCA1/2突变，但现在胰腺和前哨腺腺癌中可用的BRCA1/2突变数据有限。此外，由于学问的快速发展，一些临床相关突变可能未包含在某些肿瘤panel的先前版块中，况兼由于QNS和TNP，并非扫数样本齐产生了限制。对于CancerTYPE ID检测，它不是100%准确的（数据库中的癌症准确率约为87%），本系列中有7.4%的病例被敷陈为不笃定，参考数据库中不包括疏远癌症，况兼可能存在类似会诊，尤其是在胰胆管疾病中。
总之，这些发现支撑对CUP进行分子类型分类，并联接多模式生物秀气物分析，以笃定针对特定部位的靶向调治决议。MOSAIC分析笃定了具有KRAS、IDH1、BRCA1/2和BRAF可搅扰突变的转动性患者，这些患者有阅历继承部分FDA批准的疗法，以及笔据肿瘤类型和突变景色可能成为临床老到候选东说念主的患者。这些已笃定的分子变异反应了CUP概述征中的各式特定癌症。天然这里只郑重报说念了FDA批准疗法中的采选突变，但交流的分子检测经由适用于识别很多已知以CUP方式出现的癌症中存在的很多其他可搅扰靶点。
参考文件：
Harry E. Fuentes Bayne et al.， Personalized Therapy Selection by Integration of Molecular Cancer Classification by the 92-Gene Assay and Tumor Profiling in Patients With Cancer of Unknown Primary. JCO Precis Oncol 8小二先生 调教， e2400191(2024). DOI:10.1200/PO.24.00191
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